Tratamento da hepatite C em pacientes com doença renal crônica e pós-tranplante renal: eficácia e segurança dos esquemas de antivirais de ação direta contendo sofosbuvir / Hepatitis c treatment of renal transplant and chronic kidney disease patients: efficacy and safety of direct-acting antiviral regimens containing sofosbuvir

ABSTRACT BACKGROUND: Direct-acting antivirals have revolutionized hepatitis C treatment, also for patients with chronic kidney disease (CKD), but some controversy exists regarding the use of sofosbuvir (SOF) in patients with glomerular filtration rate (GFR) <30 mL/min. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of these regimens for hepatitis C treatment of patients with CKD and after renal transplantation, as well as the impact of SOF on renal function in non-dialysis patients. METHODS: All patients with hepatitis C and CKD or renal transplant treated with direct-acting antivirals at a referral center in Brazil between January 2016 and August 2017 were included. Efficacy was evaluated based on viral load (HCV RNA) and a sustained virological response (SVR) consisting of undetectable RNA 12 and/or 24 weeks after the end of treatment (SVR12 and SVR24) was defined as cure. Safety was determined by adverse events and ribavirin, when combined, was administered in escalating doses to all patients with GFR <60 mL/min. The impact of SOF on renal function was determined by the measurement of baseline creatinine during and after the end of treatment and its increase was evaluated using the Acute Kidney Injury Network (AKIN) classification. RESULTS: A total of 241 patients (52.7% females) with a mean age of 60.72±10.47 years were included. The combination of SOF+daclatasvir was the predominant regimen in 75.6% of cases and anemia was present in 28% of patients who used ribavirin (P=0.04). The SVR12 and SVR24 rates were 99.3% and 97.1%, respectively. The treatment was well tolerated and there were no major clinically relevant adverse events, with the most prevalent being asthenia (57.7%), itching (41.1%), headache (40.7%), and irritability (40.2%). Among conservatively treated and renal transplant patients, oscillations of creatinine levels (AKIN I) were observed in 12.5% of cases during treatment and persisted in only 8.5% after the end of treatment. Of these, 2.0% had an initial GFR <30 mL/min and this percentage decreased to 1.1% after SOF use. Only 0.5% and 1.6% of the patients progressed to AKIN II and AKIN III elevation, respectively. CONCLUSION: The direct-acting antivirals were safe and efficacious in CKD patients treated with SOF-containing regimens, with the observation of high SVR rates, good tolerability and few severe adverse events. The combination with ribavirin increased the risk of anemia and the administration of escalating doses seems to be useful in patients with GFR <60 mL/min. In patients with GFR <30 mL/min, SOF had no significant renal impact, with serum creatinine returning to levels close to baseline after treatment.

RESUMO CONTEXTO: Os antivirais de ação direta revolucionaram o tratamento da hepatite C, inclusive para os pacientes com doença renal crônica (DRC), porém ainda há divergências no emprego do sofosbuvir (SOF) quando taxa de filtração glomerular (TFG) <30 mL/min. OBJETIVO: Avaliar a eficácia e segurança desses esquemas no tratamento da hepatite C em pacientes com DRC e pós-transplante renal, além de avaliar o impacto do SOF sobre a função renal dos não-dialíticos. MÉTODOS: Todos os pacientes com hepatite C e DRC ou transplante renal que realizaram tratamento com antivirais de ação direta em centro referenciado do Brasil no período de janeiro/2016 a agosto/2017 foram incluídos. A eficácia foi avaliada por meio da carga viral (HCV-RNA), considerando-se cura uma resposta virológica sustentada (RVS) com resultado indetectável após 12 e/ou 24 semanas do término do tratamento (RVS12 e RVS24). A segurança foi determinada pelos eventos adversos e a ribavirina, quando associada, foi introduzida de forma escalonada em todos os pacientes com TFG <60 mL/min. Para determinação do impacto do SOF sobre a função renal, foram observadas as dosagens de creatinina basal, durante e após término do tratamento com seu incremento avaliado por meio da classificação de AKIN (acute kidney injury network). RESULTADOS: Foram incluídos 241 pacientes, sendo 52,7% do sexo feminino, com média de idade de 60,72±10,47 anos. A associação de SOF+daclatasvir predominou em 75,6% dos casos e anemia esteve presente em 28% dos pacientes que utilizaram ribavirina (P=0,040). As taxas de RVS12 e RVS24 foram de 99,3% e 97,1%. O tratamento foi bem tolerado, com eventos adversos pouco relevantes, sendo os mais prevalentes: astenia (57,7%), prurido (41,1%), cefaleia (40,7%) e irritabilidade (40,2%). Entre os pacientes em tratamento conservador e transplantados renais, os valores de creatinina sofreram oscilações AKIN I em 12,5% dos casos, durante o tratamento, persistindo em apenas 8,5% da amostra após o término, dos quais 2,0% apresentavam TFG <30 mL/min inicialmente, com queda para 1,1% após uso do SOF. Apenas 0,5% e 1,6% evoluíram com elevação AKIN II e AKIN III. CONCLUSÃO: Os antivirais de ação direta foram seguros e eficazes em pacientes com DRC tratados com esquemas contendo SOF, apresentando altas taxas de RVS, boa tolerabilidade e poucos eventos adversos graves. A associação com ribavirina aumentou o risco de anemia, portanto sua introdução de forma escalonada parece ser útil nos pacientes com TFG <60 mL/min. Em pacientes com TFG <30 mL/min o SOF não apresentou impacto renal significativo, com creatinina sérica retornando a valores próximos ao basal após o tratamento.

Eficacia y seguridad de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, genotipo 1a negativos a la mutación q80k o genotipo 1b, con fibrosis significativa / Efficacy and safety of simeprevir in combination with peginterferon alfa and ribavirin in the treatment of patients diagnosed with chronic hepatitis C, genotype 1A negative to the mutation Q80k or genotype 1B, with significant fibrosis

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: Este informe expone la evaluación de la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad del uso de simeprevir en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, genotipo 1 b o genotipo 1 a negativos a la mutación Q80K, con fibrosis significativa, tanto en pacientes con tratamiento previo con peginterferón alfa 2a + ribavirina (IFN-PEG/RBV) o sin tratamiento previo. Aspectos Generales: La Hepatitis C crónica continúa siendo un problema de salud pública, registrándose anualmente más de 185 millones de casos a nivel mundial de los cuales aproximadamente 704,000 pacientes fallecen. Del 15 al 45% de los pacientes con infección aguda, hacen resolución espontánea sin tratamiento, y rara vez presentan falla hepática. Sin embargo, si los pacientes que no hacen resolución espontánea y además no reciben tratamiento antiviral, la infección suele progresar a la forma crónica (55-85%), presentando fibrosis hepática progresiva, que va del estadio FO hasta el estadio F4 o cirrosis hepática (15-30%). Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar cirrosis descompensada (25%) o tienen un riesgo de 2-4% por año de desarrollar carcinoma hepatocelular. Finalmente, pueden llegar a la falla hepática, requerir de un trasplante hepático o conllevar a la muerte del paciente. Tecnología Sanitaria de Interés: Simeprevir: Simeprevir ®) es un inhibidor oral de la proteasa NS3/4A, una proteína específica que media la división y liberación de cuatro proteínas no estructurales del VHC: NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, impidiendo de esta manera la replicación del VHC. Farmacológicamente, simeprevir tiene una adecuada biodisponibilidad por vía oral, aumentando su absorción con la ingesta de alimentos por lo que se recomienda que se ingiera junto a alimentos. Su metabolismo es predominantemente hepático, específicamente mediante la acción de la enzima CYP3A4, y su vida media en plasma es de 41 horas, alcanzando su efecto máximo a las 4-6 horas de tomar el medicamento. Su principal vía de excreción es a través de las heces (91%). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado por el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) de los Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Cochrane Library, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Embase, European Association for the Study of Liver (EASL) de Europa, Infectious Diseases Society of America (IDSA) de los Estados Unidos, Latin American Association for the Study of the Liver (LAASL) de Latino América, Medline/Pubmed, National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido, Organización Mundial de la Salud (OMS), Scopus, Scottish Medicines Consortium (SMC), Translating Research into Practice (TRIP Database), Web of Science. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el uso del esquema Simeprevir/IFN-PEG/RBV para el tratamiento de hepatitis C crónica, genotipo la negativos a la mutación Q80K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo. Se identificaron 463 referencias, de las que se seleccionaron 169 referencias potencialmente relevantes. Luego, se seleccionaron las referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen: se incluyeron 11 referencias (tres GPC, dos ETS, tres MA y tres ensayos clínicos de fase III) para evaluar la evidencia para los pacientes sin tratamiento previo; y cinco referencias (un MA, una ETS y dos ensayos clínico de fase III para evaluar la evidencia para los pacientes con tratamiento previo, no respondedores). CONCLUSIONES: A la fecha se disponen de evidencias suficientes para recomendar simeprevir/IFN-PEG/RBV como una alternativa de tratamiento más eficaz e igual de segura que IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes crónicos infectados con VHC-1a negativos a la mutación 080K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo. Asimismo, la evidencia disponible sugiere que simeprevir/IFN-PEG/RBV representa una alternativa de tratamiento no inferior a telaprevir/IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes crónicos infectados con VHC-1 a negativos a la mutación 080K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, que no respondieron al tratamiento estándar con IFN-PEG/RBV, aunque con un perfil de seguridad superior. A pesar de las diferentes cualidades farmacológicas que apoyan el uso de simeprevir/IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo, existen ciertas consideraciones que podrían limitar el uso de este medicamento. Entre las limitaciones para su uso se encuentran su alto costo, la aparición de la resistencia a simeprevir y la necesidad de hacer pruebas de genotipificación para buscar la mutación 080K. El esquema telaprevir/IFN-PEG/RBV es un esquema con buena eficacia para este tipo de pacientes, sin embargo, ha resultado con altas tasas de eventos adversos serios por lo que ya no está siendo recomendado en las guías de práctica clínica internacionales. Así, actualmente, al haber ingresado recientemente simeprevir en el mercado peruano, el esquema simeprevir/IFN-PEG/RBV se presenta como una alternativa de mejor perfil de beneficio para este pacientes con infección crónica por hepatitis C, genotipo 1b, que el telaprevir/IFN-PEG/RBV, y que la terapia dual IFN-PEG/RBV, los cuales habían estado siendo proporcionados por EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de Simeprevir, en el esquema de tratamiento Simeprevir/IFN-PEG/RBV para el tratamiento de la hepatitis C crónica, genotipo 1 b, según lo establecido en el Anexo 01. El tiempo de vigencia de este dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación.

Simeprevir, sofosbuvir e daclatasvir no tratamento da hepatite crônica tipo C e coinfecções / Simeprevir, sofosbuvir and daclatasvir in the treatment of chronic hepatitis C and coinfections

CONTEXTO: O tratamento da hepatite C passa por grandes modificações à medida que se desenvolvem e se disponibilizam novos agentes antivirais que podem compor tratamentos totalmente orais com eficácia e segurança superiores aos esquemas baseados em interferonas. Tais esquemas, além de apresentar eficácia abaixo de 70% de resposta virológica sustentada ­ RVS (desfecho usado nos estudos com a hepatite C, reflete a negativação sanguínea do vírus na 12ª semana após o fim do tratamento), para a terapia tripla (alfapeginterferona + ribavirina + inibidor de protease), e inferior a 60% na terapia dupla (alfapeginterferona + ribavirina). Porém, esses resultados são abalados em cenários reais devido às altas taxas de abandono motivadas por eventos adversos e pela complexidade e duração dos tratamentos. A falha de mais de 30% dos tratamentos vem contribuindo no mundo todo e também no Brasil para a manutenção de uma população que mesmo recebendo tratamento continua com a doença em evolução, transmitindo o vírus HCV e produzindo novos casos. Nesse contexto, novos tratamentos mais eficazes e seguros são esperados pela comunidade científica, pelos governos e pelos pacientes. Face à recente autorização do registro no Brasil pela ANVISA de novos agentes antivirais de ação direta, a Secretaria de Vigilância em Saúde ­ SVS propõe a reformulação do protocolo de tratamento da hepatite C de modo a, 1) excluir os inibidores de protease: boceprevir e telaprevir, incorporados em 2013 em associação com peginterferona e ribavirina para os pacientes monoinfectados pelo genotipo 1 e 2) incluir três novos antivirais de ação direta (sofosbuvir, simeprevir e daclatasvir) que em associação serão usados para o tratamento de indivíduos com fibrose avançada ou cirrose compensada, monoinfectados pelos genótipos 1 a 4 ou coinfectados por esses genótipos e o HIV-1, bem como pessoas com manifestações extra-hepáticas da doença. Este relatório foi elaborado de forma conjunta pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde/SCTIE e Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais/SVS como resposta à demanda de incorporação desses medicamentos protocolada na CONITEC devendo ser revisto caso surjam novas evidencias não consideradas neste trabalho. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em função da grande produção de conhecimento a respeito dos antivirais de ação direta, realizou-se uma revisão sistemática a fim de abranger todo o universo de medicamentos que poderiam potencialmente ser comparados no tratamento dessa doença. A análise dos estudos recuperados revelou um quantitativo de cerca de 25 medicamentos diferentes que compõem tratamentos totalmente orais ou em associação com alfapeginterferona e ribavirina. Em variadas situações, a eficácia (avaliada pela taxa de RVS), desses novos medicamentos, quando usados em associação, varia entre 80 e 100% para esquemas de tratamento de 12 a 24 semanas. Alguns estudos demonstraram eficácia superior a 80% nas taxas de RVS também em pacientes com cirrose e previamente tratados, sabidamente os grupos que apresentam os piores resultados com os esquemas com interferonas. Além do tratamento em menor tempo, (12 a 24 semanas para os novos tratamentos contra até 72 semanas nos esquemas com interferonas) as associações com os novos agentes requerem a utilização de dois comprimidos orais por dia e apresentam um melhor perfil de segurança quando comparados ao uso da alfapeginterferona e dos inibidores de protease boceprevir e telaprevir. Os estudos localizados não relatavam sobre a redução ou regressão do comprometimento da função hepática, necessidade de transplantes ou morte. DECISÃO: A CONITEC deliberou, por unanimidade, recomendar a incorporação dos medicamentos sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir para o tratamento da hepatite viral C crônica. Tal recomendação fica condicionada: 1. à revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de hepatite viral C; 2. à priorização dos indivíduos com fibrose avançada (METAVIR F3 ou F4); 3. ao acesso à informação e esclarecimento dos pacientes sobre a prevenção e os objetivos do tratamento, benefícios e riscos esperados; 4. à redução de preços a partir das propostas iniciais apresentadas pelos fabricantes, não considerados volumes mínimos de compra; 5. às condições de comercialização, tais como negociação e renegociação de estoque e pagamento por sucesso terapêutico; 6. à exclusão dos medicamentos boceprevir e telaprevir, ressaltando-se que os pacientes já em uso desses medicamentos terão seus tratamentos garantidos mediante os critérios do PCDT vigente, sem qualquer prejuízo até a efetiva implementação dos novos tratamentos. DECISÃO: PORTARIA Nº 29, de 22 de junho de 2015 - Torna pública a decisão de incorporar os medicamentos sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir para o tratamento da hepatite viral C crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.